癫痫猝死的诊断标准、危险因素及其预防

　　癫痫猝死，即癫痫患者发生突然的、缺乏合理的解剖学及毒理学证据的死亡，有关其发生的机制尚不明确，近年来有关癫痫猝死的研究已引起越来越多的关注。现就癫痫猝死的定义、诊断标准、发病机制、危险因素以及儿童癫痫猝死的特点进行总结，并结合文献提出预防癫痫猝死发生的建议，希望能最大限度降低癫痫猝死的发生风险。

 

　　一、癫痫猝死的定义、诊断标准及分类
 

　　定义及诊断标准：
 

　　Nashef 最早于 1997 年指出，癫痫猝死是癫痫患者在有或无目击者情况下发生的、非外伤或溺水等引起的、突然的无法解释的死亡，可有或无癫痫发作的证据，并且需除外癫痫持续状态，尸检无可致死的毒理学及解剖学原因。
 

　　同期 Annegers 制定了癫痫猝死的诊断标准：(1) 癫痫诊断明确;(2) 猝死前身体状况良好;(3) 死亡在数分钟内发生;(4) 猝死发生在正常活动和良好的环境中，除外因溺水、车祸及外伤等所致的意外死亡;(5) 无明确的死亡原因;(6) 除外癫痫持续状态或发作时外伤导致的死亡。二者在癫痫猝死定义及诊断标准上大同小异，后者突出强调 2 个方面：(1) 除外癫痫相关的死亡。(2) 限定死亡发生时间。此后有关癫痫猝死的研究多参照此两条诊断标准。为了统一诊断标准，Nashef 等在 2012 年对癫痫猝死的定义及诊断标准进行了修改，提出以下建议：(1)癫痫猝死全称中用“无法预料的死亡 (unexpected)”一词代替“不能解释的死亡(unexlained)”;(2) 死亡前有或无癫痫发作不作为癫痫猝死排除条件;(3)死亡在 1 h 内发生;(4)除外癫痫持续状态所致死亡，癫痫持续状态要求统一发作时间≥30 min;(5)尸检应制定统一检查标准并及时更新(如补充完善基因检查等)。
 

　　分类：
 

　　Annegers 在 1997 年对癫痫猝死进行了分类，分为：(1) 肯定的癫痫猝死(必须做尸解);(2) 很可能的癫痫猝死(没有尸解，也没有明确死因);(3) 可能的癫痫猝死(不能除外，但缺乏足够证据说明是癫痫猝死);(4) 非癫痫猝死(有明确死因)。2012 年 Nashef 等对分类进行了补充及修正即为肯定的癫痫猝死和(或)肯定的癫痫猝死 +;很可能的癫痫猝死和(或)很可能的癫痫猝死 +;可能的癫痫猝死;接近的癫痫猝死和(或)接近的癫痫猝死 +;非癫痫猝死;未分类。
 

　　在癫痫猝死最新分类中强调 3 点：(1) 对患有其他基础疾病的癫痫患者发生癫痫猝死病例进行独立分类，分别为肯定的癫痫猝死 +，很可能的癫痫猝死 +，接近的癫痫猝死 +;(2) 对发生心跳呼吸骤停但经过心肺复苏存活时间 >1 h 的病例进行补充分类即接近的癫痫猝死和(或)接近的癫痫猝死 +;(3) 不再将死因具有争议和患者信息不足的癫痫猝死划归一类，而是分别列为“可能的癫痫猝死(符合诊断条件，死因存在争议者)”和“未分类的癫痫猝死(缺乏足够证据或无法进行分类者)”。

 

　　二、癫痫猝死的流行病学研究
 

　　癫痫猝死发生率受诊断标准、研究方法、研究群体以及是否设立对照等因素的影响。基于癫痫人群的研究显示其年发生率在 0.009%-0.23%，慢性难治性癫痫患者癫痫猝死发生率在 0.11%-0.59%。有关儿童癫痫猝死研究较少，这与儿童癫痫猝死发生率低及尸检率低有关。儿童癫痫猝死发生率为 0.011%-0.043%，低于成年癫痫患者，但是为非癫痫儿童的 10 倍。Dravet 综合征(既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫)患儿除外，其癫痫猝死发生率高达 4.9%，明显高于一般癫痫患儿的癫痫猝死发生率。

 

　　三、发生癫痫猝死的危险因素
 

　　国际抗癫痫联盟 (Intemational League Against Epilepsy,ILAE) 对有关癫痫猝死的 4 个相同设计的国际大样本研究进行联合分析(包括 289 例癫痫猝死病例以及 958 例癫痫对照患者)，结果发现：男性癫痫猝死发生率是女性的 1.4 倍;16 岁前起病患者是 16- 60 岁间起病癫痫患者的 1. 72 倍;病程超过 15 年的患者癫痫猝死发生风险提高 1. 95 倍;与无强直阵挛发作的患者相比，强直阵挛发作每年 1-2 次其风险提高 2. 94 倍，每年 3-50 次发作风险将提高 9.06 倍，而每年 >50 次其风险将提高 14. 51 倍;无药物治疗患者其风险会提高，而抗癫痫药物多药联合应用亦增加癫痫猝死风险。
 

　　癫痫发作：研究表明癫痫发作类型及频率与癫痫猝死关系密切，几乎所有癫痫猝死的相关研究都认为频繁强直阵挛发作会导致癫痫猝死。另有研究认为颞叶癫痫或起源于颞叶附近异常放电的癫痫发作其发生癫痫猝死的可能性大，因为这些区域是心血管功能的调节中枢，发作时会影响循环呼吸功能。儿童期早期起病(≤16 岁)的癫痫患者其癫痫猝死发生率是晚发者(> 16 岁)的 1.72 倍。
 

　　Sillanpaa 和 Shinnar 对儿童早期发病癫痫死亡状况进行了一项前瞻性研究，此研究对 245 例 16 岁前起病的癫痫患者随访近 40 年，共有 60 例患者死亡，其中癫痫猝死 23 例 (38%)，癫痫持续状态 4 例 (7%)，癫痫发作意外溺水 6 例 (10%)，余 27 例为非癫痫相关死亡。同时该研究显示，儿童早期发病癫痫患者在儿童时期癫痫猝死发生率低，到青春期后发生率急剧升高，发生高峰年龄为 20-40 岁。另外，症状性癫痫患儿更容易发生癫痫猝死。因此儿童期早期起病癫痫患者，尤其是早期合并神经系统损伤、癫痫难以控制、存在发育落后的患儿更应引起重视。
 

　　抗癫痫药物：早期研究报道多种抗癫痫药物联合应用是癫痫猝死发生的危险因素，拉莫三嗪及卡马西平可增加癫痫猝死风险。而 Hesdorffer 等的研究显示，在原始分析中，多种抗癫痫药物联合应用增加癫痫猝死发生风险，但如果除外全面性强直阵挛发作频率等多种混杂因素的影响，单独分析抗癫痫药物应用时，发现联合用药并没有明显增加癫痫猝死风险。而全面强直阵挛发作频率在原始分析及校正后分析中均是癫痫猝死的高危因素;另外该研究显示拉莫三嗪和卡马西平应用与癫痫猝死发生差异无统计学意义，即二者不增加癫痫猝死发生风险。Ryvlin 等在难治性癫痫患者多药联合及安慰剂对照的随机试验中发现，添加有效抗癫痫药物组癫痫猝死发生风险 (0.09%) 要比添加安慰剂组风险 (0.69%) 低，说明有效抗癫痫药物可减少发作频率，降低癫痫猝死发生风险。
 

　　这些研究表明，抗癫痫药物种类及数量与癫痫猝死发生没有直接关联，只能说明癫痫控制程度，而频繁强直阵挛发作才是癫痫猝死最重要的危险因素，对于难治性癫痫患者，应积极联合用药控制其发作，避免癫痫猝死发生。
 

　　癫痫患者的监护：大部分癫痫猝死发生在无目击者情况下，多在睡眠中发生，俯卧位更常见。Lamberts 等发现癫痫猝死病例中 86% 没有目击者，58% 在睡眠中发生，睡眠相关癫痫猝死的患者既往夜间发作次数要比非睡眠相关癫痫猝死要多，且与癫痫存活病例对照组相比，死亡患者多有夜间发作的病史，故夜间发作是癫痫猝死的危险因素，此时常常缺乏有效监护，无法及时干预。儿童癫痫患者，由于年龄小，夜间睡眠时多有家属陪护，能及时发现患儿异常情况且在发作后得到细致的照顾，癫痫猝死发生率很低。
 

　　综上所述，癫痫猝死发生与癫痫起病年龄、癫痫发作类型、发作频率及病程长短有关，其中频繁强直阵挛发作是癫痫猝死最重要的独立危险因素。另外睡眠中俯卧位、单独居住、无有效监护也是其相关危险因素。

 

　　四、癫痫猝死的发生机制
 

　　癫痫猝死发生机制尚不明确。单一机制不能解释所有的癫痫猝死病例，多数研究表明存在以下可能机制。
 

　　呼吸抑制：癫痫发作中常见低氧血症，提示呼吸抑制是癫痫猝死的可能原因，有关癫痫猝死的动物模型研究及临床病例研究均显示癫痫猝死发生者存在中枢性通气障碍或阻塞性呼吸困难，以前者为主。其参与机制涉及颞叶与脑干呼吸中枢之间传导通路异常，另外可能与调节呼吸及觉醒的 5- 羟色胺能神经元有关，其缺失会导致癫痫发作后呼吸功能障碍及意识丧失，从而导致癫痫猝死。
 

　　致命性心律失常：普通人群发生猝死常与心律失常相关，故理论上认为致命性心律失常可能是癫痫猝死发生机制之一。癫痫发作时可出现窦性心动过速，心动过缓及心脏停搏，颞叶癫痫患者中更容易出现心率减慢，且夜晚更容易发生。另外，癫痫发作可导致 QT 间期延长或缩短，会导致心肌复极化异常，从而导致心脏停搏或室性心动过速，导致癫痫猝死发生。Goldman 等发现 KCNQ1(家族性长 QT 综合征突变基因)在脑干神经核亦有表达，可影响自主神经系统，导致心律失常。同时有研究表明癫痫发作所致低氧血症可继发心律失常，导致癫痫猝死。
 

　　脑电异常：有研究认为脑部频繁痫样放电导致调节心血管系统自主神经的皮层和皮层下结构受损，从而导致自主神经功能紊乱，心率变异性减低，发生恶性心律失常。而自主神经功能紊乱夜间更容易发生，可解释癫痫猝死易夜间出现的现象。Lhatoo 等发现癫痫猝死患者脑电图监测到癫痫发作后脑电活动广泛性压低，且在呼吸改变或致命性心律失常发生之前出现。此研究认为中枢抑制是发病基础，随后出现中枢性呼吸抑制或致命性心律失常。但近期研究则不支持此观点，因此中枢功能抑制是否导致癫痫猝死发生仍需进一步探索。
 

　　个体易感性：有研究认为，癫痫猝死具有个体易感性。在癫痫猝死患者中发现至少 9 种基因突变，包括 KCNAl、SCNIA、SCN8A、HCN2、PRR72、KCNQ1、KCNH2、SCN5A 和 RYR2。除了近期发现的 PRRl2 外，其他基因均编码离子通道蛋白，其中 KCNQ1、KCNH2 和 SCN5A 突变在家族性长 QT 综合征已知基因突变中最常见，而 SCNIA 编码钠离子通道 al 亚单位，是 Dravet 综合征最常见的基因突变。这些基因在中枢神经系统与心脏有共同表达。这些基因突变更易因痫性放电通过自主神经系统间接导致心肌功能受累、QT 间期延长及呼吸抑制，从而导致癫痫猝死发生。提示癫痫猝死有一定遗传基础。

 

　　五、癫痫猝死的预防
 

　　研究癫痫猝死的最终目的是减少其发生，通过全面评估癫痫猝死发生危险因素，深入了解其可能的发生机制，采用行之有效的预防措施，从而减少其发生。结合对癫痫猝死发生的危险因素从以下方面采取预防措施。
 

　　积极控制癫痫发作：由于频繁强直阵挛发作是癫痫猝死最重要独立危险因素，故积极控制癫痫发作至关重要。可选择有效抗癫痫药物，有明确癫痫病灶者可行手术治疗。对有明确基因突变的癫痫综合征患者应积极完善基因检查，合理选择抗癫痫药物。
 

　　监护：对高危患者加强夜间监护，避免俯卧位睡眠，如有癫痫发作，应注意发作后状态，予支持性干预(清理气道，心电监护等)。一项有关癫痫猝死的回顾性研究认为呼吸心跳骤停多发生在癫痫发作后 1-3 min 内，如在此时间内给予有效的心肺复苏，可降低癫痫猝死发生风险，此研究强调了监护人及早发现异常，及时给予干预的重要性。
 

　　患者及家属教育：目前国际上对于是否告知每一位癫痫患者及其家属癫痫猝死发生的风险存在争议，部分专家认为告知会导致焦虑及增加压力，影响患者生活质量同时会增加癫痫发作次数，增加癫痫猝死发生可能性，但多数专家认为应该对发作控制欠佳的高危患者及家属提供癫痫猝死教育，而对预后相对较好如儿童良性癫痫伴中央颞区棘波的患儿则选择不告知。另应选择合适时机进行教育，儿童早期起病的癫痫患者，其癫痫猝死宣教重点放在青春期后，而症状性癫痫患儿应在儿童时期进行教育。
 

　　饮食：添加不饱和脂肪酸尤其是Ω-3 多不饱和脂肪酸的摄入可减少惊厥发生，另外还可以减少心律失常及心脏猝死的发生，因此难治性癫痫患者可增加Ω-3 脂肪酸摄入。

 

　　六、展望
 

　　癫痫患者猝死风险较普通人群高，癫痫猝死已经成为慢性难治性癫痫患者的重大威胁之一。癫痫猝死发生的危险因素较为明确，但发生机制尚不清楚，目前还没有任何一项具体措施可以有效预防其发生，但是通过积极控制癫痫发作，加强高危患者监护，提高临床医生及癫痫患者对癫痫猝死的认识，可以降低其发生风险。

 

　　在未来的研究中，应建立癫痫猝死研究协作组，运用脑电图及心电图等多种监测设备研究其发生机制，从而在更大程度上减少癫痫猝死的发生。

责任编辑：李小玲