经颅磁刺激治疗神经系统疾病的研究进展

　　摘 要：经颅磁刺激 ( TMS) 是一种可以对大脑皮质、脊髓神经根及周围神经进行无创电刺激的技术，可以通过改变神经元兴奋性进而调节大脑皮质各区域的功能。近10余年来，许多研究者尝试运用这一技术治疗神经疾病，包括运动障碍疾病、脑卒中、癫痫、耳鸣、神经痛、抑郁症、偏头痛等。本文在此简介经颅磁刺激的原理，并对其在治疗神经疾病中的研究进展进行综述。

　　关键词：经颅磁刺激；运动诱发电位；治疗；帕金森病；癫痫

　　1985 年英国谢菲尔德大学的 Anthony Barker发明了经颅磁刺激 ( transcranial magnetic stimulation ，TMS ) 后 ，这 一技术迅速地应用到神经科学的研究中，为认知功能、神经网络、神经疾病的诊治等研 究提供了方便而有力的工具。特别是近10 余年来其在抑郁症、脑卒中等神经疾病的治疗上取得了显著的疗效，逐渐成为治疗神经疾病的一种重要技术。

　　1 概述

　　经颅磁刺激基于法拉第提出的电磁原理，在头颅附近放置一导电线圈，并在数毫秒内通过快速变化的电流进而产生可以穿透头皮及头骨的变化的磁场，而这一场强不断变化的磁场就可以使线圈下方的局部大脑皮质 ( 面积约 3 cm2 ，深 度约 2 cm ) 产生持续数百微秒的电流并激活相应区域皮质及皮 质下神经元轴突。

　　不同的经颅磁刺激激活神经元轴突后可产生不同的生物学效应。经颅磁刺激包括三种模式，其中单脉冲磁刺激 ( single pulse transcranial magnetic stimulation ) 、双脉冲磁刺激 ( pair -pulse transcranial magnetic stimulation ) 可以短暂地激活相应神经元，而重复经颅磁刺激( repetitive transcranial magnetic stimulation ，rTMS ) 则可以长时间( 数分钟至数小时) 地调节大脑皮质的兴奋性，其中低频重复经颅磁刺激( 频率≦ 1 Hz ) 表现为抑制性，可以使运动诱发电位 ( motor evoked potentials ，MEP ) 阈值升高而波幅降低，高频重复经颅磁刺激 ( 频率≥5 Hz ，但一般不超过50 Hz ) 表现为兴奋性，使MEP 阈值降低而波幅升高 ; 而一些特别的重复经颅磁刺激，如TBS ( thetaburst stimulation ) 、QPS ( Quadripulse stimula-tion ) 等 ，其具体模式不同，兴奋性及抑制性亦不相同。很多神经系统疾病均存在大脑皮质神经元结构或功能的异常，而经颅磁刺激则可以改变神经元兴奋性，这使得TMS 在神经疾病的治疗中得到广泛的应用。

　　2 对神经系统疾病的治疗作用

　　2 . 1 脑卒中

　　脑卒中后患者表现为患侧大脑半球部分功能缺损，主要是由于脑卒中后患侧大脑半球部分区域结构受破坏，此外脑卒中后双侧大脑半球平衡受破坏，健侧大脑半球过度激活并抑制了患者大脑半球功能。从理论上说，可以运用高频 rTMS 作用于患侧大脑半球受损区，在结构上重塑并兴奋残余皮质及传导束，进而达到改善脑卒中预后的目的 ; 同样可以使用低频 rTMS 抑制健侧大脑半球相应区域，解除其对患者大脑半球受损区的抑制，达到促进功能恢复的目的。根据以上的理 论Mansur等、Takeuchi 等及 Fregni 等先后应用1 Hz 低频rTMS 抑制卒中后偏瘫患者健侧大脑半球初级皮质运动区后，结果均发现患者症状较对照组明显改善。而Khedr 等及Ameli 等 则是分别予以3 H和10 Hz 高频rTMS 刺激损伤侧大脑半球运动区，同样能够改善临床症状。

　　此外，其它也有研究则发现对左侧大脑半球顶叶予以低频rTMS 刺激可以改善右侧大脑半球卒中后导致的空间忽视，而低频rTMS 抑制右侧bro-ca 区则可以改善脑卒中后失语。现在rTMS 可以改善卒中后运动功能已得到肯定，但对中风后失语、空间忽视等症状的疗效仍需积累更多的临床证据。

　　2 . 2 帕金森病

　　帕金森病是由于皮质-基底节-皮质环路功能异常引起，与其有关的皮质主要是初级皮质运动区、运动前区及辅助运动区，而rTMS 可以调节皮质兴奋性，并且研究表明，高频 rTMS 刺激初级皮质运动区可以促进脑内多巴胺的释放 因此有研究者应用rTMS 治疗帕金森病。多项研究表明，高频 rTMS 刺激初级皮质运动 区可以改善帕金森患者的运动症状，并且这种疗效随疗程的增加而逐渐显著 ，但 Benninger 等应用相对于简单的高频rTMS 具有更强神经元兴奋性的iTMS ( intermittent theta -burst transcranial magnetic stimulation ) 技术作用于初级皮质运动区，结果并未观察到其对帕金森病的治疗效应。此外，也有少量研究报道低频 rTMS 可以改善帕金森病患者症状，而Koch 等在对服用左旋多巴后导致运动失调的患者研究后发现，低频rTMS 刺激辅助运动区后可以改善患者运动失调症状，但UPDRS -III 评分无改变;而高频rTMS 刺激辅助运动区则无任何效果。目前TMS 治疗帕金森病的有效性、刺激频率、刺激部位尚存在争论，仍需更多的临床试验进行验证。

　　2 . 3 癫痫

　　癫痫的发病机制是由于神经元兴奋性升高导致的异常放电，而低频 rTMS 可以抑制这种病态的兴奋性升高。因此很多研究者尝试在癫痫发作间期应用低频rTMS 但结果不尽一致Fregni 等、Tergall 等的研究表明低频rTMS 可以减少癫痫发作次数，但 Theodore 、Cantello 等报道低频rTMS 对癫痫无治疗效应 。rTMS 为癫痫患者特别是耐药癫痫患者提供了一种新的潜在治疗方法，但仍需进一步探索。

　　2 . 4 偏头痛

　　偏头痛现在认为其与皮质抑制扩散有关，Rich-ard 等采用单脉冲 TMS 作用于枕叶以干扰偏头痛后皮质抑制的扩散。在对164 名患者的临床随机对照试验中，患者偏痛发作后立即以磁场强度为0 . 9 T 的单脉冲TMS 刺激枕叶2 次，间隔30 s ，结果2 h 后39 % 的患者症状缓解，而对照组缓解率为22 % 。可以说 ，Richard 等的研究为TMS 治疗偏头痛提供了有力的依据。

　　2 . 5 神经痛

　　研究发现高频rTMS 刺激初级运动皮质使人体 出现感受到低温疼痛的温度阈值下降，而使高温疼痛的温度阈值升高。这提示 rTMS 可以影响痛 觉的感知，而在应用高频 rTMS 刺激运动皮质治疗三叉神经痛、丘脑痛、脊神经根痛等神经痛患者后，也发现相对于对照组患者疼痛明显缓解 。Sampson 等发现应用1 Hz 低频重复刺激右侧背外侧前额叶同样可以缓解神经痛。TMS 治疗神经痛的研究为神经痛的治疗提供新的潜在方法，但其有效性及机制仍需更多临床试验研究。

　　2 . 6 耳鸣

　　耳鸣的发病机制尚不清楚，但PET 研究发现慢性耳鸣患者听觉皮质存在异常激活，因此研究者尝试应用低频 rTMS 抑制这种异常激活以改善耳鸣症状。研究发现应用低频 rTMS 刺激听觉皮质后耳鸣明显改善，单次rTMS 刺激后症状改善可持续数天， 而多次rTMS 刺激后症状改善则可长达数月 。耳鸣是临床常见症状，严重影响患者的生活质量，但长久以来缺乏有效的治疗方法，而 rTMS 为治疗耳鸣提供了新的选择和研究方向。

　　2 . 7 抑郁症

　　抑郁症是最早应用 rTMS 进行尝试的病种，影像学研究发现抑郁症患者左侧前额叶代谢减低，而且左侧前额叶损伤的患者容易出现抑郁症状，这些提示左侧前额叶功能减低与抑郁症存在密切关系， 因此可以将高频 rTMS 兴奋左侧前额叶改善其功 能。1995 年George 等报道以20 Hz 和rTMS 刺激6 名药物抵抗的抑郁症患者的左前额叶，连续5d ，每天800脉冲 ，疗程结束后患者汉密尔顿抑郁 量表评分明显减低。此后很多其他研究者也进行了类似的实践，虽然有部分研究未证实其疗效，但大多数研究均支持高频 rTMS 可以改善抑郁症患者的症状。也有研究者注意到抑郁症患者存在左右前额叶功能的不平衡，可能左侧前额叶受到右侧前额叶的过度抑制而表现为功能减低，所以尝试将低频 rTMS 作用于右侧前额叶抑制其功能解除其对左侧前额叶的过度抑制进而恢复左右前额叶功能的平衡。1999 年 Klein 等报道采用1 Hz 低频刺激抑郁症患者右侧前额叶，连续2周，每天1200脉冲，2 周后患者症状明显改善。Kito 等 、Bares 等 ，Schutter等的研究结果同样证明治疗有效，但Carretero 等研究发现治疗组和对照组无明显差异。因为 rTMS 治疗抑郁症的肯定疗效，2008美国FDA 批准了临床应用 rTMS 治疗重度抑郁。

　　3 展望

　　TMS 自发明以来已有20 余年，现在已经成为研究神经科学的重要工具。而其中 rTMS 具有类似长时程增强 ( long -term potentiation ，LTP ) 及长时程抑 制 ( long -term potentiation ，LTD ) 的调节神经元兴奋性的作用，在治疗神经精神疾病上的尝试已经取得 很多建树，rTMS 改善抑郁症状及促进脑卒中后功能恢复的疗效已得到肯定，此外单脉冲TMS 治疗偏头痛也取得了令人瞩目的研究成果。但TMS 在治疗帕金森病、癫痫等疾病方面研究结果不尽一致，而在治疗神经痛、耳鸣等疾病时虽然研究结果一致，但研究样本量不足，这些都需要积累更多高质量的循证医学证据。

　　近年来随着神经导航系统的应用，TMS 的空间分辨率明显提高，解决了TMS 的定位问题，为进一步研究提供了便利;而新型的 TMS 技术如 TBS 、QPS 等 ，相对于一般简单rTMS 可以更有效调节神经元兴奋性，它们在疾病治疗中的应用值得期待。 此外，研究发现rTMS 可改善言语、记忆等高级认知，功能因此rTMS 可能对阿尔茨海默病、路易体痴呆等认知损害性疾病存在潜在的治疗效应，相关研究有着广阔的前景。

责任编辑：李小玲