妊娠期女性抗癫痫药物应用中国专家共识

　　癫痫是常见的神经系统慢性疾病之一，其中女性癫痫患者相对男性患者而言，具有一定的特殊性。癫痫发作或服用抗癫痫药物(antiepileptic drugs，AEDs)会对女性的月经周期、生育、母乳喂养和避孕等产生影响。女性癫痫患者妊娠期间，绝大多数都需要继续服用AEDs，以避免因癫痫发作给妊娠及胎儿带来不良影响。AEDs可能增加流产、胎儿先天畸形、胎儿宫内生长受限、分娩出血等不良事件的潜在风险。因此，临床医生如何指导生育期女性患者在妊娠前、妊娠期间以及分娩前后合理使用AEDs具有重要临床意义。

　　1、癫痫和AEDs对女性激素的影响

　　癫痫本身以及AEDs会对生育期女性月经产生影响。癫痫发作会改变下丘脑-垂体-性腺轴的激素分泌，导致女性癫痫患者出现多囊卵巢综合征、高雄性激素血症、高泌乳素血症、不育和停经等生殖内分泌障碍的风险增高。AEDs可能影响女性患者体内激素代谢水平以及性激素结合球蛋白浓度，性激素结合球蛋白能与血清中雄性激素睾酮结合，因而AEDs也可能导致生殖内分泌异常。部分生育期女性会出现月经来潮前后或月经期癫痫频繁发作，即月经性癫痫。月经性癫痫的发生可能与该时期女性体内雌激素和孕激素水平周期性改变，以及AEDs浓度发生变化有关。对于生育期女性患者，长期服用丙戊酸可能增加发生高雄性激素血症和多囊卵巢综合征的风险，甚至影响生育。卡马西平、奥卡西平、苯妥英钠、苯巴比妥、托吡酯等具有肝微粒体酶诱导作用的AEDs可能会导致包括雌、孕激素在内的类固醇激素代谢增加，但尚无证据表明这些药物会诱发月经性癫痫。

　　2、孕前咨询和AEDs的选择

　　生育期女性癫痫患者应向癫痫专科医生和产科医生进行孕前咨询，了解与癫痫相关的妊娠并发症和AEDs可能存在的致畸作用，以便依据个体情况对是否怀孕做出选择。在妊娠前，应保证至少最近半年无癫痫发作。如果患者最近两至三年均无发作，且脑电图正常，在告知癫痫复发对患者及胎儿的影响后，可以考虑逐步停药。否则，应当对病情进行综合评估，并依据患者的癫痫发作类型，选取最小剂量AEDs控制发作，并尽可能采取单药治疗方案。如需换药，应当保证在妊娠前达到有效的血药浓度。值得注意的是，相对其它AEDs而言，丙戊酸单药或联合用药时，尤其当药物总剂量>1000mg/d时，胎儿罹患神经管缺损、脊柱裂、泌尿生殖系统先天畸形的概率相对较高。因此，对于服用该类AEDs的患者，即便其适用于患者的发作类型，也应建议由临床医生重新评估并选用其他药物替代后再考虑妊娠。在妊娠前一个月和早期妊娠阶段，口服5mg/d大剂量叶酸，可在一定程度上降低胎儿发生先天畸形的风险。因此建议：(1)所有AEDs调整最好在受孕前完成;(2)尽量在癫痫发作控制稳定后开始备孕，尤其是对于全身强直-阵挛性发作患者;(3)尽可能避免使用丙戊酸、扑痫酮、苯巴比妥等;(4)尽量将AEDs调整至单药治疗的最低有效剂量。

　　3、妊娠期AEDs的应用

　　妊娠期间癫痫发作会对母体和胎儿产生不良影响，因此妊娠期女性患者除了常规的产前检查，还应定期就诊癫痫专科。根据临床表现和脑电图等检查，动态评估患者是否仍有癫痫发作并明确发作类型，以便及时调整药物剂量和种类。强直-阵挛性发作可导致胎儿心动过缓、缺氧甚至流产。如果妊娠期间发作控制不佳，需考虑可能与妊娠早期剧烈呕吐、依从性差等所致的血清药物浓度降低有关。应依据患者具体情况采取相应措施。

　　目前临床所使用的AEDs几乎都能透过胎盘屏障。一些AEDs如苯巴比妥、扑痫酮可在胎儿体内蓄积，可能会增加胎儿发生各类先天畸形的风险。妊娠期服用单药治疗的致畸概率在3%左右(正常人群约2%)，而多药联合治疗致畸率可高达17%。故妊娠期间应尽可能避免多药联合治疗。妊娠早期服用AEDs对胎儿影响最大。在妊娠18-20周期间，患者应在产科医生指导下对胎儿进行超声检查，及时发现心脏、颅面骨、神经管等可能存在的先天畸形。国内临床常用的AEDs包括丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平等传统AEDs，以及拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁等新一代AEDs。临床医生应充分告知患者服用这些药物可能存在的致畸风险。

　　拉莫三嗪、左乙拉西坦、托吡酯、奥卡西平、唑尼沙胺、加巴喷丁等新一代AEDs可能会改善妊娠期药物的耐受性，较传统AEDs对胎儿的致畸性小，但尚缺乏大规模的临床研究证据支持。目前比较明确的是，托吡酯在孕早期的单药治疗可引起肢端骨骼异常、先天性心脏病、唇腭裂等畸形。

　　4、分娩前AEDs的应用

　　女性癫痫患者发生毒血症、重度子痫、胎盘出血、早产等并发症的概率是正常女性的3倍，围产儿死亡率可升高2倍。建议患者产前每两个月行一次血药浓度监测，如出现控制不佳，应及时调整AEDs剂量。在整个围产期，患者应当规律服用AEDs，同时注意避免睡眠、情绪等因素的影响。卡马西平、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英钠、托吡酯等肝微粒体酶诱导的AEDs，可透过胎盘促进胎儿体内维生素K1氧化降解，导致新生儿出血性疾病的风险增加。建议患者在妊娠最后一个月，每日口服20mg维生素K1，以减少胎儿发生出血性疾病的风险。

　　5、分娩期间AEDs的应用

　　绝大多数女性癫痫患者可经阴道顺产。约2%-4%的女性患者在分娩过程中或分娩后24h内会出现强直-阵挛性发作，从而导致母体和胎儿缺氧，应立即予10-20mg安定缓慢静脉注射终止发作，必要时按癫痫持续状态处理。对于分娩期间出现剧烈呕吐无法服药的患者，可暂予注射苯妥英钠替代口服以控制发作。对于之前已经口服苯妥英钠的患者，可予相同剂量苯妥英钠分次静脉注射;若患者之前服用其他AEDs，可给予苯妥英钠15-20mg/kg负荷剂量静脉注射后，再给予8mg/(kg·d)的剂量分两次维持(≤25mg/min)，同时需严密监测患者发作情况。若患者漏服AEDs>12h，应立即就诊，必要时可考虑苯妥英钠注射。新生儿出生后，足月儿立即予1mg维生素K1肌注。对体质量<1.5kg的早产儿，剂量可减至0.5mg，并在第3-5天、4周时再次重复予维生素K1肌注，以减少新生儿发生出血性疾病风险。

　　6、产后AEDs的调整及新生儿喂养

　　女性癫痫患者在产后仍应继续服用AEDs。部分患者在妊娠期间服药剂量会有所增加，经癫痫专科医生重新评估后，依据个体情况调整用药。通常建议在产后数周内，逐渐减量至妊娠前水平。对新生儿应观察是否出现与AEDs相关的副作用，如苯巴比妥可导致新生儿觉醒程度降低和嗜睡，丙戊酸可能与新生儿易激惹相关，拉莫三嗪可能会诱发新生儿皮疹。与透过胎盘屏障的药物浓度相比，丙戊酸、苯巴比妥、苯妥英钠、卡马西平、拉莫三嗪、托吡酯等药物在母体乳汁内的药物浓度较低，对胎儿的影响相对较小，但左乙拉西坦在乳汁内浓度较高，相关风险有待进一步临床研究证实。大部分患者在医生指导下，可进行母乳喂养。在母乳喂养过程中，如出现长时间的镇静、对喂养不感兴趣、体质量不增加等表现，则应立即停止母乳喂养。

　　小结

　　女性癫痫患者在妊娠期间出现癫痫发作或服用AEDs可能一定程度增加产科并发症和胎儿致畸风险。目前仍需要大量的临床研究，以发现相关证据并寻求最佳治疗策略。尽管对于大部分女性癫痫患者而言，妊娠期间服用AEDs相对安全，胎儿出现先天畸形的概率也较低，但临床医生仍不能忽视指导生育期女性患者合理使用AEDs，并应该关注AEDs对该类患者月经周期、生育、母乳喂养等的影响，综合临床实际情况，最大程度确保该类患者受益。

责任编辑：李小玲